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Metabolómica Ambiental: El Estudio de las Enfermedades y de la Toxicidad en la Vida Silvestre

Mark R. Viant

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La Metabolómica es el estudio de las pequeñas moléculas, o metabolitos, que ocurren naturalmente, con el fin de:

  • Comprender y diagnosticar a las enfermedades en los seres humanos y en la vida silvestre;
  • Monitorear el ambiente con el uso de “especies centinela,” las cuales indican la salud del medio ambiente;
  • Evaluar los riesgos químicos de compuestos farmacéuticos, pesticidas y otros químicos de uso casero o industrial;
  • Ayudar a mantener la salud de nuestros animales, incluyendo a los peces, para la industria agropecuaria.

January 2006

La metabolómica es un nuevo enfoque para diagnosticar y tratar enfermedades.

Con la finalización del Proyecto del Genoma Humano, hemos entrado de lleno a la emocionante época de la biología post-genómica. Nuevas disciplinas científicas han emergido, entre las cuales la metabolómica tiene mucha promesa en la comprensión y el diagnóstico de enfermedades, tanto en los seres humanos como en la vida silvestre. Este artículo es una introducción al nuevo campo de la metabolómica y describe varias aplicaciones de esta forma de monitorear la salud de los organismos en el medio ambiente.

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El interior del Haliotis rufescens (compare el tamaño al de la moneda en la foto). Esta especie es susceptible a enfermedades. Fuente: Wikimedia Commons.

Introducción a la metabolómica

Es el estudio de moléculas pequeñas de ocurrencia natural.

La Metabolómica es el estudio de todas las moléculas pequeñas, llamadas metabolitos, que ocurren en muestras biológicas tales como células, fluidos biológicos o tejidos. Estas pequeñas moléculas son el producto del metabolismo e incluyen, por ejemplo, azúcares (o carbohidratos), grasas (o lípidos) y aminoácidos. La colección de todos los metabolitos dentro de una célula se llama el metaboloma. Los científicos han comenzado a caracterizar al metaboloma con el fin de comprender mejor y diagnosticar a las enfermedades.

Requiere información de varias disciplinas, como la química.
  • La metabolómica incorpora el uso de la bioinformática, es decir, la aplicación de las computadoras u ordenadores y de las técnicas estadísticas en la comprensión y el manejo de información biológica, con el fin de buscar patrones únicos de metabolitos que pueden ser indicadores de una enfermedad en particular.
  • La metabolómica es un acercamiento multidisciplinario que involucra a biólogos, científicos de cómputo y químicos analíticos. Las herramientas usadas para medir a los metabolitos se asocian comúnmente con los laboratorios químicos, e incluye a la espectroscopia por medio de la resonancia magnética nuclear (RMN) y la espectrometría de masa.
Mide la interacción de los genes con el medio ambiente.

La ventaja de la metabolómica para el diagnóstico de las enfermedades, ya sea en humanos o en vida silvestre, radica en el hecho de que este acercamiento mide el fenotipo de un organismo, es decir, las características biológicas de un organismo, que resultan de la interacción de su paquete genético con el medio ambiente. Cuando un organismo se enferma o se estresa, disparando así cambios moleculares específicos, el fenotipo se ve alterado. Este cambio puede entonces, en principio, ser medido usando la metabolómica.

Aplicaciones en el diagnóstico de enfermedades humanas

La salud de una persona puede ser medida rápidamente y con comprensión.

Por muchos años los médicos han estado midiendo metabolitos específicos en la sangre o en la orina de sus pacientes con el fin de diagnosticar enfermedades particulares. Quizás el procedimiento más familiar es la medición de la glucosa para el diagnóstico de la diabetes. La metabolómica está abriendo nuevos horizontes, dado que se pueden medir rápida y simultáneamente a cientos de metabolitos, proveyendo una medida mucho más completa del estado de salud de un paciente. Recientemente, varias aplicaciones notables de la metabolómica en el estudio de las enfermedades humanas han comenzado a emerger:

Ayuda a diagnosticar enfermedades del corazón y algunas condiciones neurológicas.
  • La detección de la presencia y la severidad de la enfermedad coronaria usando metabolómica basada en la RMN.1 Este técnica no invasiva identifica a la enfermedad a partir de una muestra de suero de la sangre, y en el futuro puede reducir el uso de los angiogramas, los cuales son altamente invasivos.

  • La predicción del resultado clínico de una hemorragia repentina en un vaso sanguíneo sobre la superficie del cerebro (llamado hemorragia subarachnoidea), por medio del análisis metabolómico del fluido cerebroespinal.2

  • La clasificación de los pacientes con enfermedades neurológicas progresivas (por ejemplo, la esclerosis amiotrópica lateral, en la cual la pérdida de células nerviosas produce parálisis muscular) en grupos clínicos relevantes sobre la base de perfiles de metabolitos en las muestras de suero.3

La metabolómica en las ciencias ambientales

Los investigadores han venido desarrollando y aplicando estos métodos al estudio del efecto de las enfermedades y de los químicos en especies de animales silvestres, también llamados “organismos ambientales.” Esta es un área importante de la ciencia por varias razones, desde la preocupación sobre la salud del medio ambiente hasta para maximizar las ganancias de la industria de la acuicultura. La metabolómica ambiental podría proveer beneficios mayores en varias formas:

Ciertas especies son utilizadas para monitorear salud ambiental.
  • En el monitoreo ambiental utilizando a las llamadas “especies centinela” de animales vertebrados e invertebrados. Muchas organizaciones, típicamente relacionadas a los gobiernos, monitorean la preponderancia de especies de vida silvestre como indicadores de la salud del medio ambiente. Por ejemplo, dentro del Reino Unido, el Programa Nacional de Monitoreo Marino recolecta varias especies de peces con el fin de medir los efectos de las enfermedades, contaminantes y otros estresores, tales como el cambio climático, en las reservas de peces comerciales y en la biodiversidad del medio ambiente acuático.

  • En la determinación del riesgo químico de productos farmacéuticos, pesticidas y otros químicos de uso casero e industrial. Antes de comenzar a utilizar cualquier químico nuevo en la sociedad, la compañía que ha desarrollado y manufacturado a este químico debe medir el riesgo que éste posa a la vida silvestre y al medio ambiente. Para poder obtener una licencia y ser vendido, un químico nuevo debe posar un riesgo de daño mínimo.

La metabolómica puede asegurar animales saludables.
  • En el mantenimiento de cepas y reservas de animales en la industria de la acuicultura, incluyendo a los peces y a los invertebrados. Al igual que en cualquier otro tipo de agricultura de alta intensidad, el crecer a un número grande de organismos en alta proximidad puede aumentar drásticamente la ocurrencia y la transmisión de enfermedades. El mantenimiento de animales saludables es importante tanto para el bienestar de los animales como para la productividad.

Identificación de cáncer en peces suela marinos

Estudios identificaron cáncer de hígado en peces.

La metabolómica y la proteómica, es decir, el estudio simultáneo de miles de proteínas, han sido usadas para estudiar al cáncer del hígado en una especie de lenguado marino llamado platija (Limanda limanda).4 Los científicos han notado altos niveles de tumores en hasta un 14% de los peces recolectados en el mar abierto y en los estuarios cerca del Reino Unido. Se formuló la hipótesis de que la metabolómica y la proteómica podían identificar las diferencias entre los hígados saludables y enfermos de las platijas, y que estas diferencias, o biomarcadores, podrían ser usadas para el diagnóstico rápido del cáncer del hígado en el futuro.

De hecho, los estudios iniciales usando espectrografía de masa encontraron diferencias moleculares entre los hígados enfermos y los sanos, a pesar de que los metabolitos exactos aún no han sido identificados. La meta de la investigación es identificar a las causas específicas en el medio ambiente que pueden ser responsables por la enfermedad. Las causas potenciales incluyen contaminantes químicos que son ingeridos por las platijas (las cuales que se alimentan en el fondo) o factores biológicos como bacterias o virus.

Medición del riesgo químico en peces, mamíferos y lombrices de tierra

Muchos químicos en el medio ambiente pueden ser monitoreados simultáneamente.

Varios grupos de investigación han estado desarrollando y utilizando a la metabolómica en el estudio de los efectos de químicos en los organismos y en el medio ambiente. Además de los estudios en organismos acuáticos, varios estudios han sido llevados a cabo en invertebrados terrestres, y un número limitado de estudios en mamíferos terrestres ha sido reportado. La ventaja de la metabolómica sobre los acercamientos tradicionales en la medición de los efectos de la toxicidad química es que los métodos anteriores tendían a medir solo un número pequeño de respuestas. Con la metabolómica, se pueden monitorear cientos de metabolitos simultáneamente, proveyendo un cuadro mucho más completo de los efectos de un químico en particular en un organismo vivo.

Nos da una imagen de lo que un químico en particular hace en un organismo.
  • Se han llevado a cabo estudios en la medaka japonesa (Oryzias latipes), una especie de pez que es utilizada ampliamente en las pruebas de toxicidad para investigar los efectos del tricloroetileno, un contaminante ambiental, y el pesticida dinoseb en el desarrollo de los embriones de peces.5,6

  • Otros estudios usando metabolómica han identificado patrones de biomarcadores en lombrices de tierra (Eisenia veneta) luego de ser expuestas a contaminantes tales como nitrofenol7 y anilinas fluorinadas.8

  • Los efectos del arsénico, un contaminante ambiental común, en el metabolismo de los riñones del topillo rojo (Clethrionomys glareolus) también han sido investigados utilizando metabolómica basada en RMN.

Monitoreo del síndrome de atrofia en el abulón rojo de California

Una infección bacterial ha estado diezmando poblaciones del abalón rojo.

El abulón rojo (Haliotis rufescens), una especia importante de molusco que vive en las costas del Océano Pacífico de los Estados Unidos, es susceptible a una enfermedad llamada síndrome de deterioro (también conocido como síndrome de deshidratación o atrofia.) Esta enfermedad letal es causada por una infección bacteriana y se sabe que ha diezmado a más del 90% de las poblaciones de abulón negro (Haliotis cracherodii) en el sur de California.

La acuacultura del abalón es económicamente importante en los Estados Unidos.
La metabolómica provee un biomarcador que indica la salud del abalón.
  • El impacto potencial de la enfermedad de deterioro en la industria de la acuicultura ha impulsado el uso de la metabolómica para identificar y medir a los múltiples biomarcadores asociados con la enfermedad. Usando metabolómica basada en RMN, se han detectado huellas características de metabolitos en el músculo del pie, en la glándula digestiva y en la hemolinfa (sangre) de abulones enfermos, diferentes a las detectadas en organismos saludables.10

  • Desde entonces, apoyándose en este trabajo, los científicos han investigado la influencia de la disponibilidad de alimento, de la temperatura y de las infecciones bacterianas en la salud del abulón rojo.11 Estos estudios han mostrado que el síndrome de deterioro depende de una infección bacteriana y que la metabolómica correlaciona bien en comparación con el método mucho más laborioso de la inspección de tejidos bajo el microscopio.

  • Más aún, los científicos han confirmado que la proporción particular entre dos metabolitos, la glucosa y la homarina, en el músculo del pie sirve como un biomarcador para distinguir a los animales enfermos de los sanos tanto en abulones hambrientos como en saludables.

  • La metabolómica también ha sido utilizada para determinar si el tratamiento con el antibiótico oxitetraciclina puede revertir los efectos del síndrome de deterioro. Los resultados de este estudio aún están pendientes (para más información, chequear los sitios Web listados al final de este artículo.)

Desarrollos futuros en la metabolómica ambiental

La meta es diagnosticar la salud e identificar factores que causan enfermedad.

A pesar de que en los últimos años se ha progresado mucho en la metabolómica ambiental, los investigadores apenas han escarbado la superficie en términos de las aplicaciones potenciales. En parte, esto se debe a que este método es aún técnicamente complicado, limitando su introducción amplia en los laboratorios ambientales. De hecho, aún se necesita una cantidad considerable de trabajo en el desarrollo de la tecnología química y computacional sobre la cual se basa esta ciencia. A medida que avanza la tecnología, podremos aprovechar más y explotar las ventajas de la metabolómica en el estudio de las enfermedades y de la toxicidad en la vida silvestre. La idea es poder diagnosticar la salud de los organismos usando análisis metabolómicos en muestras diminutas de sangre y poder entonces relacionar estas medidas tomadas en individuos a la salud general del medio ambiente, particularmente los impactos de la contaminación, del cambio climático y otros estresores causados por los humanos.

El Dr. Mark Viant recibió su doctorado en física química en la Universidad de Southhamptom, en el Reino Unido, y llevó a cabo estudios post-doctorales en la Universidad de California en Berkeley y en la Universidad de California en Davis. En el año 2003 recibió una beca avanzada del Natural Environment Research Council para desarrollar a la metabolómica ambiental en el estudio de enfermedades y de la toxicidad en organismos acuáticos. El Dr. Viant y sus colaboradores actualmente trabajan en este proyecto en la Universidad de Birmingham, en el Reino Unido.
http://www.biosciences.bham.ac.uk/labs/viant/Viant\_CV.htm

Metabolómica Ambiental: El Estudio de las Enfermedades y de la Toxicidad en la Vida Silvestre

Estas referencias están en inglés. Las referencias no han sido traducidas al español dado que la mayoría de los artículos citan fuentes en el idioma inglés.

  1. Brindle J. T., et al. 2002. Rapid and non-invasive diagnosis of the presence and severity of coronary heart disease using 1H NMR-based metabonomics. Nature Medicine 8: 1439–1444.
  2. Dunne V. G., S. Bhattachayya, M. Besser, C. Rae, and J. L. Griffin. 2005. Metabolites from cerebrospinal fluid in aneurysmal subarachnoid haemorrhage correlate with vasospasm and clinical outcome: a pattern-recognition 1H NMR study. NMR in Biomedicine 18: 24–33.
  3. Kaddurah-Daouk R., C. Beecher, B. S. Kristal, W. R. Matson, M. Bogdanov, and D. Asa. 2004. Bioanalytical advances for metabolomics and metabolic profiling. Pharmagenomics 4: 46–52.
  4. Stentiford G. D., M. R. Viant, D. G. Ward, P. J. Johnson, A. Martin, W. Wei, H. J. Cooper, B. P. Lyons, and S. W. Feist. 2005. Liver tumours in wild flatfish: A histopathological, proteomic and metabolomic study. OMICS - Journal of Integrative Biology 9: 281–299.
  5. Viant M. R., J. G. Bundy, C. A. Pincetich, J. S. de Ropp, and R. S. Tjeerdema. 2005. NMR-derived developmental metabolic trajectories: An approach for visualizing the toxic actions of trichloroethylene during embryogenesis. Metabolomics 1: 149–158.
  6. Viant M. R., Pincetich C. A., Hinton D. E., and Tjeerdema R. S. (forthcoming) Toxic actions of dinoseb in medaka (Oryzias latipes) embryos as determined by in vivo 31P NMR, HPLC-UV and 1H NMR Metabolomics. Aquatic Toxicology (in press).
  7. Bundy J. G., D. Osborn, J. M. Weeks, J. C. Lindon, and J. K. Nicholson. 2001. An NMR-based metabonomic approach to the investigation of coelomic fluid biochemistry in earthworms under toxic stress. FEBS Letters 500: 31–35.
  8. Bundy J. G., et al. 2002. Metabonomic assessment of toxicity of 4-fluoroaniline, 3,5-difluoroaniline and 2-fluoro-4-methylaniline to the earthworm Eisenia veneta: Identification of new endogenous biomarkers. Environmental Toxicology and Chemistry 21: 1966–1972.
  9. Griffin J. L., L. Walker, R. F. Shore, and J. K. Nicholson. 2001. High-resolution magic angle spinning 1H NMR spectroscopy studies on the renal biochemistry in the bank vole (Clethrionomys glareolus) and the effects of arsenic (As3+) toxicity. Xenobiotica 31: 377–385.
  10. Viant M. R., E. S. Rosenblum, and R. S. Tjeerdema. 2003. NMR-based Metabolomics: A powerful approach for characterizing the effects of environmental stressors on organism health. Environmental Science and Technology 37: 4982–4989.
  11. Rosenblum E. S., M. R. Viant, B. M. Braid, J. D. Moore, C. S. Friedman, and R. S. Tjeerdema. 2005. Characterizing the metabolic actions of natural stresses in the California red abalone, Haliotis rufescens, using 1H NMR metabolomics. Metabolomics 1: 199–209.

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